膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可導致危及生命的器官功能障礙。隨著對膿毒癥發病機制和治療靶點研究的不斷深入，天然小分子化合物已被開發用于膿毒癥的防治。常春藤皂苷元是一種天然的齊墩果烷型五環三萜類化合物，具有抗炎、抗菌、抗癌和抗抑郁等多種藥理活性。
近日，煙臺大學畢毅教授團隊設計合成一系列具有抗炎活性的常春藤皂苷元衍生物，發現了一種新型TAK1抑制劑化合物14，在體外具有顯著的抗炎活性，在體內對膿毒癥癥狀具有明顯的改善作用。體外研究表明，化合物14對LPS誘導的RAW264.7細胞中TNF-α和IL-6呈劑量依賴性抑制。體內研究表明，化合物14能夠劑量依賴性減輕膿毒癥小鼠肝臟、肺和腎臟病理損傷，提高小鼠存活率。機制研究表明，化合物14通過直接與TAK1結合，抑制NF-κB和MAPK信號通路的激活，有效緩解膿毒癥癥狀。此外，亞急性毒性實驗表明化合物14具有良好的安全性，藥代動力學實驗表明化合物14的體內活性主要歸因于化合物本身。該研究為TAK1抑制劑的研究提供了一種新的分子骨架和先導結構，并為TAK1能夠作為膿毒癥治療的潛在靶點提供了有力證據。
化合物14抑制NF-κB和MAPK信號轉導的機制
相關研究成果以“Design and Synthesis of Hederagenin Derivatives for the Treatment of Sepsis by Targeting TAK1 and Regulating the TAK1-NF-κB/MAPK Signaling”為題發表在《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1區，藥物化學領域Top期刊）。碩士研究生謝雯斌、李海霞為論文的共同第一作者，畢毅教授、張雷明教授為論文的共同通訊作者。相關工作得到了國家自然科學基金、山東省自然科學基金、山東省泰山學者崗位建設等多個項目的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02032
來稿時間：2月12日 審核：劉俞斌 責任編輯：徐揚
